2023年9月7～9日，第十七届国际肝癌协会（ILCA）年会在荷兰阿姆斯特丹隆重召开，本届年会围绕肝癌治疗展开，从分子病理和生物学、早期筛查及诊治流程、创新治疗手段和转化研究等方面，全方位盘点肝癌诊治的现状与未来，来自全球的与会专家将分享和交流大量最新学术进展。 复旦大学附属中山医院孙惠川教授在本次大会上分享了题为「从不可切除肝细胞癌（HCC）到可切除：夸大还是现实？」的报告，并在会后就肝癌转化治疗中的一些热点问题，特邀孙教授进行了深入剖析和解读。 孙惠川 教授 复旦大学附属中山医院肝脏外科 复旦大学肝癌研究所副所长 中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员 中国微循环学会肝脏微循环专业委员会副主任委员 中国抗癌协会肿瘤转移委员会常委 中国医师协会肝癌专业委员会常委 中国医师协会肝脏外科学组秘书 上海市肿瘤靶分子学会副主任委员 上海市优秀学术带头人、上海市领军人才 国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022版撰写专家委员会秘书长
从不可切除肝细胞肝癌（HCC）到可切除，是夸大还是现实？
学术报告
孙惠川教授在报告中提到，与其他国家不同，我国肝癌具有独特性，常伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染史、诊断时分期较晚、肿瘤体积大、常合并门静脉癌栓（PVTT）等[1]。我国肝癌确诊时约70%的患者已是中晚期[2]，且五年生存率不足10%[3]。
手术治疗是肝癌患者获得长期生存获益的重要治疗手段，根据复旦大学附属中山医院的数据，肝切除术后5年生存率可达到64%[4]。但由于我国多数HCC患者确诊时已是中晚期，失去了手术治疗的机会。因此，通过转化治疗，使肿瘤缩小、降期，从而获得手术切除的机会，对这部分患者获得长期生存尤为重要[5-6]。
肝癌的系统治疗经过了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药、免疫单药到免靶联合治疗时代，肝癌患者的生存期也从最初的10.7个月延长至20个月左右[7-11]，奠定了系统性治疗在肝癌治疗中的地位的同时，也为转化治疗的选择提供了坚实的基础。
我们可以看到以卡瑞利珠单抗联合Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼为例，免靶联合治疗不可切除肝癌时客观缓解率（ORR）可达20%～30%，较单药治疗具有更强大的转化潜力[12]。
且多项研究显示，TKI联合PD-1单抗通过转化治疗，使不可切除肝细胞肝癌患者缩瘤或降期后，可接受肝癌切除术，改善患者预后[5,6]。
一项单臂研究[5]纳入了63例不可切除或晚期HCC，通过TKI+PD-1抗体治疗后，10（15.9%）例患者进行了R0切除，6个患者（60%）达到了病理学完全缓解。
另一项研究[6]同样使用TKI+PD-1抗体作为初始不可切除HCC的转化治疗，结果显示：患者中位生存期可达24.1个月，经过手术治疗的患者较未经手术治疗的患者明显获益（12个月的OS率95.8% vs 53.2%；24个月的OS率95.8% vs 35.8%）。
除了单用系统性治疗，与局部治疗等手段的联合治疗方案也是近年来国内HCC转化治疗探索的热点领域。此外，对转化治疗中存在的诸多充满争议的问题，如最佳手术治疗时机的选择、转化治疗的考量因素，以及转化治疗成功后的治疗策略选择等，也亟待优化和探索。
结合临床病例与研究现状，孙惠川教授从3个方面分享了转化治疗的最新进展：
系统性治疗联合局部治疗在转化治疗中的应用
将系统性治疗与局部治疗联合作为转化治疗方案，患者可以获得较高的ORR，改善生存结局。START-FIT研究[13]显示，TACE+PD-L1作为转化治疗，有55%的患者可行治愈性治疗，ORR达67%，中位OS达30.3个月（95% CI 22.7-NR）；LAUNCH研究[14]同样显示了TACE+TKI联合方案与单药方案相比，显著延长了患者总生存期（中位OS：17.8个月vs 11.5个月，HR=0.45），显著提高了ORR（45.9% vs 20.8%，RECIST 标准，P<0.001）。研究证实了这种联合策略在转化治疗中患者获益以及可行性。
除此之外，还有很多在研的Ⅱ期和Ⅲ期转化治疗研究，正在探索不同的局部治疗方案（TACE/HAIC）联合系统性治疗方案（TKI+PD-L1/PD-1抗体；贝伐珠单抗+PD-L1/PD-1抗体）的可行性。
转化治疗成功患者的后续管理
目前转化成功后患者治疗方案的选择应仍以手术为主，但有研究提示[6]，转化后的切除术后生存与患者的病理学缓解有关，也就意味着即使患者接受了手术治疗，也并非都能获得较好的生存结局。另有研究提示[15]，手术治疗并非转化成功后的唯一获益方法，行系统性治疗、消融以及局部治疗也同样可以使患者获得高质量的长期生存。可见手术治疗并非转化成功后的唯一获益方法。但这还需大型前瞻性随机对照研究进一步探索与验证。
转化治疗与新辅助治疗殊途同归
转化治疗与新辅助治疗在内涵上存在着交叉。由樊嘉院士领衔制定的2021版《原发性肝癌转化治疗中国专家共识》中提到，转化治疗既包括外科意义上的转化：消除影响外科学不可切除的因素，如降期、缩瘤，也包括肿瘤学意义上的转化：将技术可切除，但切除后疗效差的病人（CNLC-Ⅱb和Ⅲa期）转化为切除后疗效更好的病人。而新辅助治疗是在外科手术之前缩小肿瘤的治疗，目的是减少术后复发，改善病人的远期生存预后及生存质量。因此对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝癌的患者，转化治疗与新辅助治疗殊途同归。
转化治疗中的一些经验，可以用来指导对于新辅助治疗的探索。如卡瑞利珠单抗 +Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼在新辅助治疗上的探索。研究由周俭教授担任PI，研究分为2期阶段和 3期阶段，纳入了CNLCⅠb/Ⅱa/Ⅱb/Ⅲa的可切除HCC患者，随机分为治疗组和对照组，治疗组在手术前接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼新辅助治疗，接受手术 + TACE 后，再次接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼辅助治疗。对照组直接接受手术 +TACE治疗，术后无辅助治疗。3期研究的主要终点为3年的无事件生存（EFS）率。2期的主要终点为主要病理缓解（MPR）率。2期研究结果显示[16]：治疗组的ITT人群的MPR率为40%（24/60），其中10%（6/60）的患者瘤床中仅有 ≤ 5%的活肿瘤残余。治疗组经过手术治疗的患者的MPR率和pCR率分别为 46.2%（24/52）和5.8%（3/52）。「双艾」组合在新辅助治疗中，充分显示出了其有效性以及对于患者的临床获益。
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总结
● 系统性治疗的进展为中晚期HCC患者提供了根治性治疗的机会；
● 转化治疗后切除（或其他治疗）与更好的生存，或长期无瘤和无药生存相关，然而，切除的净效果需要通过对照研究进一步确定；
● 转化治疗的初始经验或可用于指导研究可切除HCC的新辅助或围手术期治疗。
肝癌转化治疗热点问题
您如何看待当前HCC转化治疗的必要性？转化治疗的核心目标是什么？
孙惠川教授：我们中国的肝癌患者往往肿瘤负荷很大，分期比较晚，首诊时的肿瘤中位直径约6.7厘米，而日本仅2.5厘米[1]。所以中国肝癌患者的5年生存率只有 12%[11]。
虽然新的治疗方式能够使不可切除患者的生存延长，但仍效果有限，无法达到根治。将新的治疗方式与外科治疗相结合，给患者提供更好的治疗效果，甚至达到根治，不需要药物去维持，这种理念就是转化治疗，这对患者来说是非常有吸引力的，需求也是很大的。
但现在的问题是，真正能够转化成功的患者比例并不高。从复旦大学附属中山医院的经验来看，大概仅10%～20%的患者有希望能够转化成功。所以临床实践及研究也在不断尝试不同治疗方式的联合应用，以提高转化成功率。转化治疗是一条很有希望和前景的路，但在转化治疗真正成为临床常规之前，我们还有很多探索工作要做，去进一步提高晚期肝癌患者的根治可能性，这代表了医生的最高追求。
您如何看待系统性治疗与局部治疗联合，作为转化治疗方案的优缺点？
孙惠川教授：从数据和经验上来看，我认为局部治疗跟系统治疗联合会有更好的效果，使肿瘤缩小的概率更大。
但要面临的问题是，患者的身体状态和肝脏功能是否能承受这样强烈的治疗。所以在用药之前，需要评估患者对该方案的耐受性和可行性。对不适合接受强烈治疗的这部分患者，应该采用循序渐进的治疗方式。
目前这些问题还没有很好地解决。但好在国内药物的选择比欧美国家要多，国内创新药物的研发如火如荼，为肝癌患者和医生提供了有力的武器。所以说，虽然中国的肝癌患者很多，但我相信，好的创新药物再加上国内医生的辛勤付出和探索，在未来几年内，中国的医生和中国的研究定会在肝癌领域有主导性的发现，也许在不久的将来，可以由中国医生参与甚至主导指南的制定。
当前对不可手术HCC的转化治疗，考量疗效的主要指标大多是客观缓解率（ORR）和患者的生存获益，您在此次专题报告中还提及了肿瘤病理学缓解情况、手术切除的净生存获益等指标，您认为在临床实践中开展转化治疗时需要考量哪些因素？
孙惠川教授：临床实践中我们还要考虑到药物的可及性问题。比如说，虽然某种药物有非常好的疗效和安全性，但如果患者负担不起，那么对于患者来讲，可及性就比较差。
另外还要考虑自己对于治疗方案应用的熟悉程度。应熟知药物的不良反应，治疗前进行详尽的评估和告知，尽量减少开始治疗后因不良反应而停药的比例。因为只有患者接受了足够的治疗，才能够真正的获益。
此外还要做好自己的本职工作。比如外科医生应该在高水准的手术水平基础上，再考虑应用联合策略，才能保障安全性。
这些问题都是临床实践中需要考虑到的要素，但所有的临床实践最终还是需要遵从指南和规范来操作，熟知指南规范内容，精进自身医技，秉持以患者为中心，以疗效为目的，以循证医学为依据，制定出能够给予患者最大获益的治疗方案。
近年来国产抗肿瘤创新药物，也在HCC治疗中取得了很大进展，如卡瑞利珠单抗+阿帕替尼「双艾组合」的 CARES-310 研究成果，就在近期正式登顶《柳叶刀》，请介绍下国产创新药在 HCC 转化治疗中的临床探索情况和相关研究布局。
孙惠川教授：恒瑞公司是国内创新药的领袖型企业，在肝癌领域中研发出了很多非常好的药物，代表性的就是阿帕替尼和卡瑞利珠单抗，即「双艾组合」，在肝癌的很多治疗场景都做了探索。
晚期一线：CARES-310 研究[12]是一项国际性、多中心研究，主要探索的是「双艾组合」与既往标准治疗相比在肝癌患者中的有效性和安全性，入组的大部分是亚洲人，15%～17%是其他人种。研究证明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的治疗效果优于既往的标准治疗，获得了迄今为止已公布数据的晚期肝癌一线治疗关键Ⅲ 研究中的最长中位OS，已于今年年初获得中国NMPA批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，这是中国也是全球首个获批用于治疗晚期肝细胞癌的PD-1抑制剂与小分子 TKI抗血管生成药物组合。该研究在国内已经成为标准治疗，但在国外成为标准治疗还需要一点时间，目前已获得FDA正式受理，踏上国产创新药的出海之路。CARES-310 研究凭借其优异的成绩登上了《柳叶刀》杂志，这是自《柳叶刀》创刊200年来，肿瘤学领域里首个由中国学者主导的国际 Ⅲ 期临床研究问鼎主刊的研究论文。这不仅标志着国产创新药物的世界级崛起，也代表了我国学者的顶级水平，祝贺该研究的PI秦叔逵教授，能够把中国创新药物及研究带到最高水准的医学期刊上，感到非常自豪。
术后辅助治疗：双艾组合在该领域的探索研究是由复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头开展（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比定期监测辅助治疗根治性手术/消融术后伴高复发风险肝癌患者Ⅲ期研究，主要研究终点为RFS），研究于2020年启动，患者入组已于去年结束，预计明年会发表结果，值得期待。
联合局部治疗：双艾组合联合介入治疗与单用介入治疗相比较的研究（经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼对比单纯TACE用于不可切除的肝细胞癌患者的随机对照Ⅲ期临床研究，主要研究终点为PFS），大概率也是阳性结果。
新辅助治疗：该领域的探索在大会报告中也做了介绍，是由来自复旦大学附属中山医院的周俭教授牵头开展的研究：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可切除的肝细胞癌围手术期治疗的随机对照研究，主要研究终点为MPR率（Ⅱ期阶段）和 3 年EFS率（Ⅲ期阶段），目前研究已完成Ⅱ期阶段，Ⅲ期阶段正在入组中。研究作为首个肝癌新辅助+辅助治疗的Ⅱ～Ⅲ期研究，探索是否能够帮助患者提高根治率。新辅助治疗能不能降低术后复发风险对于外科医生来说非常重要，如果手术后达不到根治，那么手术的价值就很低。
希望能够与国内外的专家一起把这些领域的研究做好，最终达到我们的预期结果，真正能够给患者提供一个可及的、优效的治疗方法。
I
参考文献（上下滑动查看）：
[1]. Park JW, Chen M, Colombo M, Roberts LR, Schwartz M, Chen PJ, Kudo M, Johnson P, Wagner S, Orsini LS, Sherman M. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int. 2015 Sep;35(9):2155-66.
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[3]. Zhong JH, Peng NF, You XM, Ma L, Xiang X, Wang YY, Gong WF, Wu FX, Xiang BD, Li LQ. Tumor stage and primary treatment of hepatocellular carcinoma at a large tertiary hospital in China: A real-world study. Oncotarget. 2017 Mar 14;8(11):18296-18302. doi: 10.18632/oncotarget.15433. PMID: 28407686; PMCID: PMC5392328.
[4]. Fan J, Gao Q, Huang R. [Research frontiers in precision therapy for liver cancer]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2020 Nov 20;28(11):897-900. Chinese.
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